毛方圆从小就爱好文艺，经常跟随爵溪文化站老师学习请教，到当地电视台学习朗诵。13岁时，他就独自一人远离家乡到杭州艺术学校读书，在表演唱歌等方面受到了较为正规的训练。14岁时，他来到了宁波市体校，成为了一名沙滩排球运动员，在校期间获得浙江省第十二届沙滩排球比赛冠军、全国沙滩排球比赛第八名。

2006年，报名参加东方卫视选秀娱乐节目《加油！好男儿》杭州赛区的比赛，获得杭州赛区五强并参加全国赛，在全国34进15大逃杀第三轮成为十位争夺最后五个全国15强名额的待定选手之一，与沈人杰进入生死门对决而惜败对手被淘汰，最终获得全国20强；同年，参加新娱乐《绝代双骄》歌唱比赛，获得总决赛九强、最佳男歌手。

2007年，与巫迪文、钟凯、陈泽宇组成“兄弟联”组合；2月，兄弟联推出首支单曲《漫长的约会》；4月，兄弟联推出首张组合音乐专辑《兄弟联》。

2008年，出演根据同名日本动漫改编的青春偶像剧《网球王子》，在剧中饰演青春学院网球部正是球员鞠万。

2009年，出演柏栩栩、张殿菲、秦俊杰主演的青春偶像剧《加油网球王子》，在剧中饰演青春学院网球部正是球员鞠万。2011年，获得第18届“东方风云榜”内地新人铜奖；4月，推出首支个人单曲《盗梦者》；8月，推出与蔡岫勍合唱的单曲《LoveSurroundsMe让爱随行》，该歌曲由蔡健雅谱曲并制作。

2013年，为安以轩、孙艺洲主演的偶像剧《全民公主》演唱插曲《暮然回首》；同年，获得”美境中国绿色盛典“最佳人物奖。

2014年，出演陈赫、娄艺潇、孙艺洲、王传君主演的都市情感喜剧《爱情公寓4》，在剧中饰演抓狗大队警察；同年，出演陈星海执导的电影《探秘者》，在剧中饰演责任心强、隐忍包容的哥哥；12月31日，参加东方卫视跨年演唱会，与魏斌、马天宇、宋晓波、陈泽宇、向鼎合唱《年轻的战场》。

2015年，与林永健、蒋欣、张晞临合作主演近代情感剧《左轮手枪》，在剧中饰演刘秀梅的助手小郭，这是他首次与蒋欣合作；同年，与马可、张馨予、徐海乔合作主演都市悬疑网络剧《重生之名流巨星》，在剧中饰演金牌经纪人牧哲白。

2016年，与高一清、汤晶媚、张赫合作主演根据十四夜同名小说改编的古装传奇剧《醉玲珑》，在剧中饰演萧续，并且作曲、演唱了剧中插曲《你是我的王国》；同年，在电视剧《制裁者联盟》中饰演富二代花东阁；此外，他还在科幻题材网剧《颤抖吧，阿部》中饰演朵星舰长，演唱了剧中插曲《颤抖》。

2017年1月16日，其主演的贺岁喜剧电影《菜鸟囧探》全网上线播出，而他在片中则饰演了从警察学院毕业的高材生姜末；4月，与李嘉文、朱俊玮合作主演都市爱情网络剧《异地恋》，在剧中饰演秦飞，并演唱了片尾曲《缺口》。9月参加广东卫视综艺节目《零点食神》。10月主演《少女四大名捕之白银惨案》，饰演沐长风。11月，出席亚洲音乐盛典颁奖，《你是我的王国》获得“年度最佳影视歌曲奖”。

2018年9月27日，其主演的科幻古装网剧《颤抖吧阿部之朵星风云》在芒果TV播出

作品获奖

• 2017亚洲音乐盛典年度最佳影视歌曲奖你是我的王国（获奖）
• 2012第19届东方风云榜年度最佳对唱歌曲LoveSurroundsMe（获奖）
• 2008第15届东方风云榜最佳公益歌曲永远都会在（获奖）
• 2006超级盛典最具风格金曲年轻的战场（获奖）
• 2006第14届东方风云榜十大金曲年轻的战场（获奖）
• 2006天地英雄榜年度最佳水房歌曲年轻的战场（获奖）
• 2006第13届华语音乐榜中榜年度人气歌曲奖（内地）年轻的战场（获奖）

个人获奖

• 2013美境中国绿色盛典最佳人物奖（获奖）
• 2011第18届东方风云榜内地新人铜奖（获奖）
• 2006加油！好男儿杭州赛区五强（获奖）
• 2006新娱乐《绝代双骄》歌唱比赛最佳男歌手（获奖）
• 2006加油！好男儿全国20强（获奖）

组合获奖

• 2012第11届星尚大典音乐先锋团体奖（获奖）
• 2010第17届东方风云榜最佳公益组合奖（获奖）
• 2008雪碧中国原创音乐流行榜新人组合奖（获奖）
• 2008新娱乐慈善群英会最具活力慈善组合（获奖）
• 2008第15届东方风云榜内地新人铜奖（获奖）
• 2007中国原创歌曲总评榜第一季度最受欢迎组合奖/最具潜质奖（获奖）
• 2007第1届中国模特大典年度十大新锐模特（获奖）
• 2007“罗莱之夜”第一届时尚风云榜年度十大时尚偶像（获奖）

毛方圆是一个阳光美男，他具有独特的“王力宏”式嗓音，他的歌声具有穿透力。

毛方圆是一个优质偶像，他的外形、气质十分酷帅有型。毛方圆被誉为“天籁歌者”，他的嗓音与2006年《加油！好男儿》比赛时期相比更加淳厚、非常好听。

毛方圆在演唱歌曲《蓦然回首》时，凭借其真实的情感将这首歌曲演唱得淋漓尽致。